Злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС) называется острое угрожающее жизни состояние, чаще всего являющееся осложнением нейролептической терапии. Он может возникнуть также на фоне приема других препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы. Несмотря на достижения современной медицины, смертность от злокачественного нейролептического синдрома и в настоящее время составляет 5–20%. Даже своевременное помещение пациента в специализированное отделение интенсивной терапии не всегда гарантирует благоприятный исход этого состояния, если имеющиеся нарушения нарастают и не подаются коррекции.

Как развивается ЗНС

Тонкие биохимические механизмы работы головного мозга и всего организма продолжают изучаться. Согласно современным взглядам, злокачественный нейролептический синдром имеет преимущественно центральное происхождение. Это означает, что основные нарушения возникают в головном мозге, вернее, в его подкорковых структурах. Но определенное значение имеет влияние препаратов на скелетные мышцы. Это приводит к разрушению мышечных клеток (рабдомиолиз) и связыванию периферических дофаминовых рецепторов.

Под действием нейролептиков и некоторых других препаратов происходит массивная блокада центральных дофаминовых рецепторов в гипоталамусе и базальных ядрах. Это вызывает нарушение обмена веществ, стойкую гипертермию (повышение температуры тела) и выраженные двигательные нарушения по экстрапирамидному типу, важнейшим из которых является мышечная ригидность.

Нарушение обмена дофамина меняет активность серотонинергической системы в головном мозге, в последующем развиваются каскадные реакции с нарушением работы других нейромедиаторов. В результате растормаживается симпатическая нервная система, появляются и нарастают вегетативные расстройства, нарушается работа сердца.

Центральное нарушение водного и минерального обмена приводит к изменению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Из-за этого через стенки сосудов к нервным клеткам начинают поступать различные токсичные для них вещества, возникает набухание и последующий отек головного мозга. Все это приводит к психическим расстройствам и различным нарушениям уровня сознания. В плазме крови происходит сдвиг кислотно-щелочного баланса и изменение концентрации основных электролитов.

При неблагоприятном течении злокачественный нейролептический синдром нередко осложняется отеком мозга, отеком легких, сердечно-сосудистой недостаточностью, острым нарушением работы почек и печени. Все это возможные причины летального исхода.

Что может приводить к ЗНС

Злокачественный нейролептический синдром относится к ятрогенным психонейросоматическим состояниям, то есть он возникает только в ответ на проводимую терапию и напрямую связан с определенным медикаментом.

Основные препараты, которые могут вызывать ЗНС:

• типичные (классические) и атипичные нейролептики разных групп;
• метоклопрамид или церукал (противорвотное средство);
• резерпин (препарат, применяемый для лечения артериальной гипертонии и вегетативных расстройств различного происхождения);
• тетрабеназин (препарат для лечения хореи, гемибаллизма, нервных тиков, синдрома Жиля де ла Туретта, поздних дискинезий);
• , особенно относящиеся к трициклическим и группе СИОЗС;
• препараты лития.

ЗНС при приеме антидепрессантов возникает достаточно редко, нарушение обмена дофамина является при этом вторичным на фоне изменения работы серотонинергической системы. Влияние препаратов лития обусловлено нейротоксическим эффектом, который может возникнуть при превышении терапевтической концентрации, длительном бесконтрольном приеме и на фоне нарушения работы почек.

Злокачественный нейролептический синдром может возникнуть при резкой отмене корректоров и противопаркинсонических препаратов, поэтому иногда он наблюдается после резкой нерациональной смены терапии у пациентов с .

Предрасполагают к развитию ЗНС имеющаяся органическая церебральная недостаточность, обезвоживание, физическое истощение, голодание, послеродовый период, анемия. Даже легкое повреждение головного мозга в прошлом может повлиять на переносимость нейролептической терапии. Поэтому в группе риска по развитию осложнений находятся люди с перинатальным поражением нервной системы, перенесшие и , страдающие алкоголизмом, и заболеваниями головного мозга.

Основные признаки

Злокачественный нейролептический синдром включает в себя комплекс характерных нарушений. Некоторые из них являются обязательными и входят в диагностические критерии, другие возникают не всегда и потому считаются факультативными (дополнительными). К обязательным симптомам относят мышечную ригидность, повышение температуры, и психические расстройства.

Ригидность – это повышение тонуса мышц, что приводит к их уплотнению и ограничению активных и пассивных движений. При этом в сгибателях тонус повышается больше, чем в их антагонистах. Поэтому у человека возникает вынужденное положение тела и конечностей. Иногда ригидность настолько выражена, что согнуть руку или ногу пациенту с ЗНС практически невозможно. Это называется симптомом свинцовой трубы. Ригидность обычно является первым признаком нейролепсии, она быстро нарастает и сочетается с выраженной и стойкой гипертермией.

Повышение мышечного тонуса происходит по экстрапирамидному типу, поэтому выявляется симптом зубчатого колеса (ступенчатость движений, когда сгибание происходит мелкими рывками с паузами между ними). Нередко выявляются и другие экстрапирамидные знаки. Это может быть тремор (дрожание), акатизия (неусидчивость), дистония, окулогирные кризы (заведение глазных яблок вверх), клонус стоп, повышение сухожильных рефлексов, миоклонии. Также нарушается глотание, произношение звуков, появляется маскообразность лица.

Вегетативные расстройства проявляются в нестабильности артериального давления, нарушении ритма сердца, тахикардии (учащении сердцебиений), потливости, слюнотечении, характерной сальности кожи при одновременном снижении ее упругости, нарушениях мочеиспускания. Все это дополняется признаками обезвоживания.

Психические расстройства нарастают по мере прогрессирования нарушений водно-электролитного и нейромедиаторного обмена. Могут отмечаться тревога, психомоторное возбуждение, спутанность, делирий, онейроид, аменция, кататония, сопор и кома. Важно своевременно оценить изменение состояния пациента и не пропустить трансформацию психоза в результате нарастающих изменений в головном мозге. Это позволит выявить злокачественный нейролептический синдром на ранних стадиях и отменить получаемые лекарственные препараты.

При развитии осложнений появляются симптомы полиорганной недостаточности, отека легких, а при отеке мозга нарастают различные неврологические нарушения.

Диагностика

Характерной особенностью ЗНС является повышение в крови креатинфосфокиназы.

Выявление ЗНС основано на анализе имеющихся у пациента симптомов, а лабораторная диагностика помогает оценить тяжесть нарушений и контролировать эффективность проводимой терапии.

В плазме крови практически у всех пациентов с ЗНС определяется повышение креатининфосфокиназы (КФК), что обусловлено разрушением мышечных клеток. Но это не является абсолютным подтверждением диагноза и не может служить скрининговым исследованием. Ведь если у человека уже была хотя бы легкая нейролепсия, то повышение КФК у него, скорее всего, произойдет даже при простуде и присоединении любого инфекционного заболевания.

В анализах обычно выявляются повышение уровня лейкоцитов и СОЭ, метаболический ацидоз и нарушение электролитного баланса, протинурия и азотемия из-за закупорки почечных канальцев продуктами распада мышечных клеток.

Инструментальная диагностика при ЗНС не требуется, она не даст никакой клинически значимой информации. Лишь в спорных случаях для исключения поражения головного мозга может потребоваться МРТ или КТ.

Принципы лечения

Тяжесть состояния и потенциальная угроза для жизни являются показанием для срочного перевода пациента в специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии, если такое отделение есть в лечебном учреждении. Если это невозможно, пациент помещается под усиленное круглосуточное наблюдение персонала, его состояние регулярно контролируется врачом. Одновременно предпринимаются меры для организации транспортировки пациента в реанимационное отделение другой больницы. Нередко требуется консультация невролога и терапевта.

Появление признаков злокачественного нейролептического синдрома требует немедленной отмены нейролептика или другого препарата, вызвавшего это состояние. Затруднения возникают при применении депо-форм нейролептических препаратов. В этом случае как можно раньше назначаются корректоры, которые уменьшают выраженность экстрапирамидных и вегетативных нарушений. Эти средства требуются и при использовании нейролептиков короткого действия, но продолжительность их приема в этом случае будет меньше.

Улучшить состояние пациента, уменьшить тоническое напряжение и снять возбуждение помогают седативные препараты (транквилизаторы). Они также позволяют контролировать поведение пациента при развитии нарушений сознания и психотических расстройств.

Симптоматическая терапия ЗНС включает в себя восполнение дефицита жидкости, улучшение реологии крови, коррекцию кислотно-основного равновесия и электролитного дисбаланса, терапию возникающих осложнений. Важно контролировать состояние свертывающей системы крови, предупреждать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и глубокие тромбозы. Для этого нередко применяются подкожные инъекции небольших доз гепарина.

Для контроля диуреза устанавливают мочевой катетер. Лекарства вводятся внутривенно, для чего обычно используется катетеризация центральных или периферических вен. При развитии дыхательной недостаточности может быть принято решение об интубации трахеи.

Не надо пугаться объема вводимой жидкости, это требуется для детоксикации, профилактики почечной недостаточности, устранения обезвоживания и нормализации текучести крови. Да и питание пациентов на первых порах может осуществляться парентерально, для чего используют специальные растворы. В последующем переходят на зондовое питание, а после восстановления глотания возвращают человека к естественному способу приема пищи.

Одним из достаточно эффективных немедикаментозных способов лечения злокачественного нейролептического синдрома является электросудорожная терапия (ЭСТ). Современные методики предполагают щадящий способ проведения этой процедуры, с использованием миорелаксантов, седации или даже применения кратковременного наркоза.

Злокачественный нейролептический синдром – грозное осложнение, требующее скорейшего начала интенсивного лечения. Чем раньше установлен диагноз и отменен нейролептик, тем лучше прогноз для пациента. Иногда даже после купирования этого синдрома у перенесшего его человека достаточно длительное время сохраняются неврологические нарушения, что потребует продолжения рекомендованной врачом терапии.

Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска, клиника, диагностика, патогенез, терапия)

Эпидемиология
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), впервые описанный J. Delay и соавт. (1960 г.), является одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при ЗНС, по данным различных авторов, в зависимости от применения тех или иных методов лечения составляет от 2,94 до 38% случаев. До 1980 г. летальность при ЗНС оценивалась в среднем в 28-30%. После 1980 г. отмечается снижение летальности при ЗНС в среднем до 10-11,6%.
Частота развития ЗНС, по данным зарубежных публикаций, составляет от 0,02% до 3,23% всех больных, госпитализируемых в стационар, которым назначалась нейролептическая терапия. В последние годы большинство авторов указывает на уменьшение частоты развития ЗНС. Так, например, Gelenberg A. и соавт. (1988, 1989) отмечают, что ЗНС развился у 1 из 1470 больных, получавших нейролептическую терапию, что составляет 0,07% от всех леченных нейролептиками больных . Keck P. и соавт. (1991) описывают 4 (0,15%) случая ЗНС, возникших в период лечения нейролептиками 2695 больных.
Ретроспективное эпидемиологическое исследование, проведенное авторами на материале одной из крупнейших психиатрических больниц Москвы - Клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина, показало, что в течение года развитие ЗНС наблюдается у 2-4 больных. За период с 1 января 1986 г. по 31 декабря 1995 г. ЗНС развился у 19 (0,02%) из 78 708 больных, получавших нейролептическую терапию. При этом летальный исход имел место у 2 (10,5%) из 19 больных.

Факторы риска ЗНС
Факторы риска ЗНС остаются до конца не изученными. Известно, что ЗНС может развиваться при лечении нейролептиками больных различных возрастных групп и обоих полов. Чаще ЗНС развивается у лиц среднего возраста. По данным Д.И. Малина (1989), наблюдавшего 77 случаев ЗНС - 32 (41,6%) человека были мужчины и 45 (58,4%) - женщины. Преобладали лица молодого и среднего возраста, 60% были в возрасте старше 30 лет. Наиболее часто ЗНС развивался при назначении нейролептиков с выраженным общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью - галоперидол, трифтазин, тиопроперазин. Вместе с тем отмечена возможность развития ЗНС и при лечении нейролептиками, не вызывающими выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, такими как тиоридазин, клозапин, а также при лечении атипичным нейролептиком рисперидоном. При применении депо нейролептиков ЗНС протекает значительно тяжелее и длится дольше.
Ряд авторов считают, что быстрое наращивание дозы нейролептиков и парентеральный способ их введения повышает риск развития ЗНС, хотя другие не отмечают зависимости между частотой развития ЗНС и способом введения препаратов. Предполагается, что риск развития ЗНС повышается при назначении нейролептиков пролонгированного действия (например, флуфеназина - деканоата).
Описаны многочисленные случаи развития ЗНС, когда больные наряду с нейролептиками принимали антипаркинсонические препараты, и случаи, когда корректоры не назначались. Таким образом, применение антипаркинсонических корректоров не предупреждает развитие ЗНС.
Определенной закономерности в сроках развития ЗНС от момента начала нейролептической терапии не выявлено. Обычно ЗНС развивается в течение первых 3-4 нед с момента начала лечения нейролептиками. Более чем в одной трети случаев развитие ЗНС можно было связать с быстрым наращиванием дозы нейролептиков или добавлением новых препаратов с более мощным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью, например, при добавлении к аминазину галоперидола. Отмечена возможность развития ЗНС после внезапного прекращения приема психотропных препаратов.
Рис. 1. Изменение температуры тела у больных ЗНС при применении различных методов терапии, p(T1-T3)<0,05

Рис. 2. Изменение мышечного тонуса, оцениваемого по шкале Симпсона-Ангуса при применении различных методов терапии у больных ЗНС, p(T1-T3)<0,05, p(T1-T3)<0,001, p(T2-T3)<0,001

Таблица. Сравнительная эффективность различных методов терапии ЗНС

Вид терапии	Число больных	Летальность		Тяжесть течения(баллы) М±m	Длительность течения ЗНС	Тяжелые осложнения, сопровождавшие ЗНС
		Абс.	%
Инфузионная (контрольная группа)	19	2	10,5	2,1±0,1	15,05±1,7	Пневмония - 4 (21,05%) больных
Инфузионная + бромокриптин	10	1	10	1,8±0,09	11,9±2,15	Пневмония - 2 (20%) больных
Инфузионная + дантролен	10	0	0	1,8±0,1	6,9±1,16*
	p (1,3)<0,05	нет
	p (2,3)<0,1
* Тяжесть течения ЗНС устанавливали на основании суммарной оценки выраженности соматических нарушений, психопатологических расстройств и лабораторных сдвигов (по трехбалльной шкале).

По мнению большинства исследователей, ЗНС может развиваться у больных с различной формой психической патологии, при неврологических заболеваниях и у психически здоровых лиц при назначении нейролептиков и препаратов, избирательно блокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Однако наиболее часто ЗНС развивается в процессе нейролептической терапии больных шизофренией, аффективными расстройствами и при шизоаффективном психозе. По данным Б.Д.Цыганкова (1997), у всех больных ЗНС были отмечены приступообразнотекущие формы шизофрении - рекуррентная и приступообразно-прогредиентная (по критериям МКБ-9). Результаты наших наблюдений показали, что у всех больных ЗНС до развития осложнения была диагностирована шизофрения или шизоаффективное расстройство.
Согласно данным J.Delay и P.Deniker (1968), впервые описавшим ЗНС, развитие осложнения чаще наблюдалось у лиц, в анамнезе которых имели место церебрально органические вредности (черепно-мозговая травма, психическое недоразвитие, обусловленное перинатальной патологией). По данным J.Levenson (1985), основанным на анализе 50 случаев ЗНС, описанных в мировой литературе за пятилетний период времени, признаки церебральной органической недостаточности в анамнезе встречались у 17 (34%) больных. Специальное контролированное исследование, проведенное Д.И. Малиным (1989) по выявлению факторов риска развития ЗНС, показало, что у больных ЗНС в анамнезе достоверно чаще встречаются безусловно мозговые вредности (родовая травма, асфиксия, черепно-мозговая травма, инфекционные заболевания ЦНС и др.), а также условно мозговые вредности (токсикозы беременности у матери, недоношенность, пороки сердца, гипертоническая болезнь, ревматизм и др.). У больных ЗНС в анамнезе также преобладали антенатальные и перинатальные вредности, что указывало на наличие раннего органического поражения ЦНС. Кроме того, у больных ЗНС в анамнезе чаще выявлялись признаки нейроциркуляторной дистонии и аллергические реакции, что, по мнению автора, указывает на слабость диэнцефальных структур головного мозга и особый "гиперергический" фон.
Ряд авторов считает, что физическое истощение и дегидратация могут вызывать непереносимость нейролептиков и способствовать развитию ЗНС. Предполагается также, что высокая температура окружающей среды и влажный климат увеличивают риск развития осложнения.

Клиника и диагностика ЗНС
Клиническая картина ЗНС характеризуется развитием генерализованной мышечной ригидности с центральной гипертермией, помрачнением сознания с развитием ступора и нарушением гомеостаза с выраженной дегидратацией. Обнаруживаются характерные изменения формулы крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига), а также повышение в плазме крови активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.
Отмечаются также тремор, экстрапирамидная симптоматика, дискинезии, дисфагия, слюнотечение, гипергидроз, тахикардия, повышение и неустойчивость артериального давления (АД), бледность кожных покровов. По данным Д.И. Малина (1989), наиболее ранним признаком ЗНС, важным для ранней диагностики осложнения, является появление экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза по экстрапирамидно-кататоническому типу с преобладанием в клинической картине выраженных кататонических расстройств (ступора с явлениями каталепсии и негативизм).
Течение и исход ЗНС в значительной степени зависят от того, насколько быстро было диагностировано осложнение, отменены нейролептики и назначена поддерживающая терапия, а также от присоединившихся соматических осложнений инфекционно-воспалительного генеза (пневмонии, цистита, пиелонефрита). Прогностически неблагоприятным фактором является присоединение буллезного дерматита, характеризующегося появлением пузырей различной величины в местах, подвергающихся сдавлению, - пояснично-крестцовая область, пятки, локти. Пузыри, наполненные серозно-геморрагическим содержимым, быстро лопаются, и на их месте образуются пролежни с участками некроза, которые быстро нагнаиваются и могут приводить к развитию сепсиса. Возможность появления такого осложнения, по нашим данным, составляет 10-15%. Появление буллезного дерматита сопровождается резким ухудшением состояния больных с нарастанием гипертермии и расстройством гомеостаза. Некоторые авторы рассматривают буллезный дерматит как самостоятельное тяжелое осложнение нейролептической терапии не в рамках ЗНС.
Результаты собственных исследований показали, что в зависимости от тяжести клинических проявлений и выраженности лабораторных сдвигов можно выделить различные варианты течения ЗНС.
Для легкого варианта течения ЗНС характерны следующие признаки: подъем температуры до субфебрильных цифр, умеренные соматовегетативные нарушения (тахикардия до 100 ударов в 1 мин, колебание АД в пределах 150/90-110/70 мм рт.ст.) и сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 18-30 мм/ч, нормальное или несколько пониженное количество лимфоцитов от 15 до 19%). Отсутствуют нарушения гомеостаза и гемодинамические сдвиги. Психопатологическая картина определяется аффективно-бредовым или онейроидно-кататоническими расстройствами.
Для течения ЗНС средней тяжести характерны повышение температуры тела до фебрильных цифр (38-39?С), выраженные соматовегетативные нарушения (одышка с тахикардией до 120 ударов в 1 мин), существенные сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 35-50 мм/ч, лейкоцитоз до 10Ј109/л, снижение количества лимфоцитов до 10-15%). Отмечаются умеренно выраженная гиповолемия и гипокалиемия, повышение уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы в плазме крови. Психопатологическая картина определяется расстройствами сознания онейроидного и аментивноподобного уровня. Кататоническая симптоматика представлена ступором с негативизмом или оцепенением, с появлением в вечернее время эпизодов возбуждения с импульсивностью, речевыми и двигательными стереотипиями.
При тяжелом течении ЗНС на фоне гипертермии, которая может достигать гиперпиректических цифр, происходит усиление соматовегетативных нарушений (тахикардия достигает 120-140 ударов в 1 мин, одышка до 30 дыханий в 1 мин), нарастают водно-электролитные нарушения, усиливаются гемодинамические расстройства, максимальные сдвиги обнаруживаются в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 40-70 мм/ч, лейкоцитоз до 12Ј109/л, понижение количества лимфоцитов до 3-10%, значительное повышение уровня аланиновой и аспарагиновой тренсаминаз, креатинфосфокиназы в плазме крови). Помрачение сознания может достигать аментивного, сопорозного и коматозного уровней. Ступор с оцепенением и негативизмом сменяется нецеленаправленным, ограниченным пределами постели, хаотическим возбуждением или вялым ступором с понижением мышечного тонуса, а в крайне тяжелых случаях - полной обездвиженностью с арефлексией.
Необходимо отметить, что выделение вариантов течения ЗНС по степени тяжести было условным, так как тяжесть течения - понятие динамическое. По сути дела, выделенные варианты течения ЗНС были этапами развития осложнения. В зависимости от прогностически неблагоприятных факторов, адекватности проводимой терапии, присоединения соматических заболеваний течение ЗНС может остановиться на любом из выделенных этапов.
Диагностика ЗНС строится на основании появления связанных с приемом нейролептиков основных симптомов осложнения, описанных ранее, а также характерных изменений в крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига). DSM-IV дает следующие критерии для диагностики ЗНС.
А. Развитие выраженной мышечной ригидности, в том числе и кататонической с одновременным повышением температуры тела на фоне нейролептической терапии.
В. Наличие двух или более следующих сопутствующих симптомов: потливость, нарушение глотания, тремор, нарушение мочеиспускания, изменение сознания от бредового до коматозного, мутизм, тахикардия, повышение или нестабильность АД, лейкоцитоз, повышение активности креатинфосфокиназы.
С. Симптомы группы А и В не должны быть обусловлены развитием какого-либо неврологического заболевания (вирусный энцефалит, сосудистое или объемное поражение ЦНС), а также приемом других препаратов, которые могут давать сходную с ЗНС симптоматику (фенциклидин, амфетамины, ингибиторы моноаминоксидазы, блокаторы дофаминергических структур и др.)
D. Симптомы группы А и В не должны быть следствием психопатологических состояний, протекающих с кататонической симптоматикой (кататоническая форма шизофрении, аффективные расстройства с кататонической симптоматикой).
Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные должны подвергаться тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики помимо общего и биохимического анализа крови, анализа мочи, особенно в спорных случаях, необходимо проводить исследования спинно-мозговой жидкости, осуществлять посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, необходимо проводить рентгеноскопию и рентгенографию грудной клетки. На инфекционно-воспалительный генез лихорадочной реакции могут указывать специфические воспалительные изменения формулы крови - высокий лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, а также быстрая нормализация температуры тела после назначения антибактериальной терапии.
В отличие от ЗНС при неврологических инфекционных заболеваниях (вирусный энцефалит, менингит), сосудистых и объемных поражениях ЦНС характерно выраженное усложнение очаговой неврологической симптоматики, а также преобладание общемозговых симптомов (сомнолентности, оглушения, сопора, комы, делириозных расстройств сознания). Для исключения объемного поражения ЦНС в спорных случаях необходимо проведение электроэнцефалографического и М-ЭХО исследований, а также компьютерной томографии.

Патогенез ЗНС
Патогенез ЗНС до настоящего времени остается неизученным. Большинство исследователей объясняет развитие осложнения блокадой дофаминергических структур в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков. Ряд исследователей объясняет развитие гипертермии - основного симптома ЗНС - периферическими механизмами, а именно появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции.
Предполагается, что в патогенезе ЗНС важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящее к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением ЦНС и висцеральных органов. Возникающие на определенном этапе течения ЗНС нарушения гомеостаза, в первую очередь водно-электролитного баланса, являются одной из основных причин развития тяжелых нарушений гемодинамики, глубоких расстройств сознания, приводящих к летальному исходу.
Исследования, проведенные нами в последнее время, показали, что в патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина -3,4-диоксифенилаланина.

Лечение ЗНС
Лечение ЗНС начинают с немедленной отмены нейролептиков и назначения интенсивной инфузионно-трансфузионной терапии, направленной на коррекцию основных параметров гомеостаза: водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологических свойств крови. Лечение проводят по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Одной из основных задач инфузионной терапии является борьба с дегидратацией и восстановление электролитного баланса. J.Delay, P. Deniker (1968), впервые описав клиническое проявление ЗНС, предложили терапевтические мероприятия, направленные на его коррекцию. Они указали, что восстановление водного и электролитного баланса с введением большого количества жидкости может предотвратить летальный исход. По нашим данным, объем внутривенно вводимой жидкости в зависимости от степени дегидратации может варьировать от 2,5 до 6 л в сутки. Инфузионную терапию начинают с восполнения объема циркулирующей крови и улучшения ее реологических свойств с помощью белковых и плазмозаменяющих растворов - сухой и свежезамороженной плазмы, альбумина, а также растворов полиглюкина и реополиглюкина. Наряду с этими препаратами вводят гемодез, обладающий наиболее сильным детоксикационным действием. Дальнейшую коррекцию водно-электролитного баланса осуществляют вливаниями солевых растворов, 5% раствора глюкозы, хлорида калия. Чаще всего применяют 5% или 10% глюкозо-инсулино-калиевую смесь, обладающую наиболее высокими способностями для утилизации глюкозы и калия. Назначают также ноотропы, витамины группы В и С, для купирования возбуждения используют реланиум, оксибутират натрия, гексенал.
Помимо этого предпринимают попытки оптимизировать лечение ЗНС в соответствии с имеющимися гипотезами его патогенеза. Так, прежде всего рекомендуется назначение агониста Д 2 -дофаминовых рецепторов бромокриптина.
Препарат обычно назначают внутрь через назогастральные зонды в дозе от 7,5 до 60 мг в сутки.
Другим препаратом, рекомендуемым для лечения ЗНС, является мышечный релаксант блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечно-полосатой мышечной ткани - дантролен . Рекомендуемая доза препарата составляет от 1 до 2 мг на 1 кг массы тела больного. Отмечено, что назначение дантролена в комплексной терапии ЗНС оказывается эффективным у большинства больных.
Проведенное нами сравнительное исследование по эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной терапии ЗНС показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение в комплексе с интенсивной инфузионной терапией способствует существенному повышению эффективности лечения, уменьшению длительности и тяжести течения ЗНС и предотвращению летальных исходов. Бромокриптин назначали в дозе 15 мг в сутки, дантролен - 100 мг в сутки. Результаты проведенного авторами сравнительного исследования представлены в таблице и рис. 1, 2.
Имеется значительное число публикаций, в которых обсуждаются возможность и эффективность применения ЭСТ в лечении ЗНС. Эффективность ЭСТ при ЗНС связывают с воздействием на диэнцефальную область с последующей мобилизацией катехоламинов норадреналина и дофамина в ЦНС. При условии ранней диагностики и своевременной отмены нейролептиков некоторые авторы указывают на возможность критической редукции проявлений ЗНС в ближайшие 1-2 дня с момента начала ЭСТ. Анализ мировой литературы, проведенный S.Mann и соавт. (1990), показал, что положительный эффект ЭСТ имел место у 20 (74%) из 27 больных ЗНС. J.Davis и соавт. (1991) сообщили, что из 29 случаев ЗНС, при которых применяли ЭСТ, положительный эффект имел место в 24 (83%) случаях. Авторы также сообщили, что при применении ЭСТ летальность при ЗНС снизилась с 21 до 10,3%.
По данным Д.И. Малина (1989) и Б.Д. Цыганкова (1997), дополнительное применение ЭСТ на фоне интенсивной инфузионной терапии позволяет значительно повысить эффективность лечения ЗНС. Применение ЭСТ в целом приводит к более быстрому купированию осложнения, более чем в 2 раза сокращает длительность его течения. При этом эффективность терапии в первую очередь зависит от исходной тяжести состояния больных и, главным образом, от глубины измененного сознания. В тех случаях, когда в статусе больных доминируют иллюзорно-фантастические и онейроидно-кататонические расстройства, эффективность ЭСТ бывает достаточно высокой. Если в статусе больных преобладают аментивные расстройства на фоне выраженных изменений в гомеостазе, ЭСТ оказывается малоэффективной и может приводить к ухудшению состояния больных.
Эффективным является применение плазмафереза в комплексной терапии ЗНС. По данным Д.И. Малина (1997), эффективность плазмафереза при ЗНС связана со способностью этого метода лечения в короткие сроки купировать проявления эндотоксикоза с восстановлением гомеостаза общей и иммунобиологической реактивности и выведением из организма больных токсически активных метаболитов биохимической и иммунной природы (продуктов перекисного окисления липидов, "средних" молекул, ауто-и антилекарственных антител, циркулирующих иммунных комплексов). Летальность у больных ЗНС, которым помимо интенсивной инфузионной терапии назначали плазмаферез, составила, по данным автора, 2,4% (1 из 24 больных) по сравнению с летальностью в 10,7% в группе больных ЗНС, которым назначали только интенсивную инфузионную терапию.

Заключение
В статье мы попытались обобщить данные мировой литературы и результаты собственных научных исследований по проблеме ЗНС.
ЗНС является редким, но крайне опасным осложнением нейролептической терапии, приводящим в ряде случаев к летальному исходу больных эндогенными психозами. Значение его клинических проявлений и основных принципов терапии являются важными в первую очередь для практических врачей, которые могут столкнуться с развитием ЗНС в процессе проведения нейролептической терапии у психически больных.

Литература:
1. Caroff S. The neuroleptic malignant syndrome. 1980; 41(3): 79-83.
2. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignant syndrome. // Medical Clinics of North America. 1993; 77: 185-202.
3. Levenson J. The neuroleptic malignant syndrome. // Am J Psychiat 1985; 142(10): 1137-45.
4. Yamawaki S., Yano E., Terakawa N. et al. On the results of a nationwide survey on neuroleptic malignant syndrome. // Hiroshima J Anesthesia 1988; 24(suppl): 52-67.
5. Caroff S Mann S., Lazarus A et al. Neuroleptic malignant syndrome: Diagnostic issues. // Psychiatric Annals. 1991; 21: 130-47.
6. Deng M., Chen G., Phillips M. Neuroleptic malignant syndrome in 12 of 9.792 Chinese inpatients exposed to neuroleptics: A prospective study. // Am J Psychiatry 1990; 147: 1149-55.
7. Keck P., Pope H., Cohen B. et al. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. // Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 914-8.
8. Lazarus A., Mann S., Caroff S. The neuroleptic Molignant syndrome and related conditions. // Washington, DC./American Psychiatrie Press Inc 1989.
9. Gelenberg A., Bellinghausen B., Wojcik J., et al. Patients with neuroleptic malignant syndrome histories: What happens when they are rehospitalized? // J Clin Psychiatry 1989; 50: 178-80.
10. Gelenberg A. A prospective study of neuroleptic malignant syndrome in a short-term psychiatric hospital. // Am J Psychiatry 1988; 145: 517-8.
11. Keck P., Pope H.G., Mc Elroy. Declining frequency of neuroleptic malignant syndrome in a hospital population. // Am J Psychiatry 1991; 148: 880-2.
12. Caroff S., Mann S. Neuroleptic malignant syndrome. // Psychopharmacol Bull. 1988; 24: 25-9.
13. Delay J., Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes. // Haudbook of clinical neurology. New York, 1968; 6: 248-66.
14. Haberman M. Malignant hyperthermia. An allergic reaction to thioridazine therapy. // Arch intern Med 1978; 138: 800-1.
15. Pope H., Cole J., Choras P., Fulwiler G. Apparent neuroleptic malignant syndrome with clozapine and litium. // J Nerv Ment Dis 1986; 174(8): 493-5.
16. Rosebush P., Stewart T. A Prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. // Am J Psychiatry 1989; 146: 717-25.
17. Малин Д.И. Клиника и терапия приступообразнотекущей шизофрении, осложненной злокачественным нейролептическим синдромом. // Дисс… канд. мед. наук. М. 1989; 185.
18. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува А.А., Равилов Р.С. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии // Соц. и клин. психиатр. 1997; 7(1): 76-81.
19. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М. И.А. "Норма" 1997; 232.
20. Равкин Н.Г., Голодец Р.Г., Самтер Н.Ф., Соколова-Левкович А.П. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении их нейролептическими препаратами. // Вопр. психонаркологии М., 1967; 47-61.
21. Burke R., Fahn S., Weinberg H. et al. Neuroleptic malignant syndrome caused by dopamine-depleing drugs in a patients with Hungtiugton desease. // Neurology 1981; USI: 8.
22. Henderson V., Wooten G. Neuroleptic malignant syndrome: A pathogenic role for dopamine receptor blockade? // Neurology 1981; 31(2): 123-37.
23. Coons D., Hillman F., Marshall R. Treatment of NMS with dautrolene sodium: A case report. // Amer J Psychiat 1982; 138(7): 944-5.
24. Khan A., Jaffe J., Nelson W., Vorrison B. Resolution of neuroleptic malignant syndrome with dantrolene sodium. // J Clin Psychiat 1985; 46(6): 244-6.
25. May D., Morris S., Stewart R. et al. Neuroleptic malignant syndrome: response to dantrolen sodium. // Ann Intern Med 1983; 98(2): 183-4.
26. Renfordt E., Wardine B. Elektrokrampf-und Dantrolen-Behandlung einer akuten febrilen Katatoni: Ein kasuistischer Beitrag. // Nervenarzt 1985; 56(3): 153-6.
27. Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. Критические состояния в психиатрии. М. 1997; 362.
28. Чехонин В.П., Морозов Т.В., Морковкин В.М., Кекелидзе З.Н. Иммунохимическое изучение проницаемости гематоэнцефалического барьера при критических состояниях, обусловленных фебрильной шизофренией и острыми алкогольными энцефалопатиями. Мат. 8 съезда невропатол. и психиатр. // М. 1988; З: 132-4.
29. Dhib-Jalbut S., Hesselbrock R., Mouradian M., Means E. Bromocriptine treatment of neuroleptic malignant syndrome. // J Clin. Psychiat 1987; 48(2): 69-73.
30. Sakkas P., Davis J., Janicak P. et al. Drug treatment of the neuroleptic malignant syndrome. // Psychopharmacol Bull 1991; 27: 381-4.
31. Lazarus A. Treatment of neuroleptic malignant syndrome with electroconvulsive therapy. // J Nerv Ment Dis 1986; 174(1): 47-9.
32. Addonizio G., Susman V. ECT. As a treatment alternative for patients with symptoms of neuroleptic malignant syndrome. // Amer J Psychiat 1987; 48(1): 47-51.
33. Hermesh H., Aizenberg D., Weizman A. A successful electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome. // Acts psychiat Scand 1987; 75(3): 287-9.

Нейролептический синдром – это осложнения с различной симптоматикой и течением, возникающие из-за приема антипсихотических средств, чаще всего нейролептиков. Более распространенное название – экстрапирамидные расстройства.

Риск возникновения экстрапирамидных расстройств есть при приеме любых антипсихотических медикаментов, но прием типичных нейролептиков увеличивает вероятность осложнений. Впервые термин экстрапирамидные расстройства был использован в 1960 г. французскими врачами Делеем и Деникером. Код по МКБ 10 G20-G26.

Многими исследователями указывается преимущество атипичных нейролептиков. Типичные нейролептики имеют более высокую степень связывания с дофаминовыми рецепторами D2 и легче проникают внутрь клеток. Если уровень связывания больше 75 %, то риск развития экстрапирамидного расстройства достигает критического уровня. Соответственно, нейролептики нового поколения – атипичные, имеют намного меньшую степень связывания с дофаминовыми рецепторами.

До сих пор точных причин возникновения осложнений не названо врачами. Есть мнение, что из-за приема нейролептиков происходит блокада дофаминовых рецепторов в нигростриарном пути, она в свою очередь вызывает дисбаланс нейротрансмиттеров (нейромедиаторов), при этом повреждаются базальные ганглии и нарушаются подкорково-таламические связи. Нейролептики проникают в клеточный мембраны, встраиваясь внутрь них, нарушая энергетическое равновесие нейронов. Развивается компенсаторный механизм ускорения процесса метаболизма дофамина в соответствующих структурах головного мозга (кора мозга, стриатум, прилежащее ядро).

Иными словами, происходит серьезное нарушение работы ЦНС, в результате чего нарушается двигательная активность человека – возникает мышечный тремор (дрожание), возникает гипертонус мышц. Человек совершает непроизвольные движения, наблюдается мышечная спастика. Двигательная активность становится избыточной, появляется неусидчивость и постоянное стремление к движению. Либо наоборот, происходит замедление движений, как, например, в случае с паркинсонизмом, изолированной акинезией.

Виды и формы экстрапирамидных расстройств

Попытки классифицировать экстрапирамидные расстройства были неоднократными. На данный момент их существует несколько видов, каждая классификация избирает свой принцип деления расстройств на виды в зависимости от нескольких факторов.

В зависимости от времени возникновения

Экстрапирамидные расстройства, возникающие при блокировке D2-рецепторов делят на две большие группы в зависимости от времени возникновения:

1. Ранние – они характеризуются быстрым развитие, возникают буквально после 2-3 недель приема нейролептиков. Лечатся успешнее при отмене лекарственных средств, их вызвавших. Либо пациенту назначают атипичные нейролептики. Ранние экстрапирамидные расстройства проявляются в виде острой и дистониии, злокачественного нейролептическим синдрома. паркинсонизма, раннего тремора.
2. Поздние – развиваются после длительного приема нейролептических препаратов. Когда пациенты принимают их несколько месяцев, а то и лет. Такие расстройства гораздо хуже поддаются терапии, порой осложнения после приема имеют необратимый характер. Эти формы осложнений проявляются в поздней дискинезии и дистонии, акатизии, треморе, миоклонии, тиков, паркинсонизма.

Разнообразие симптомов, нечеткость патогенеза, неоднозначность терминологии и клинических проявлений до сих пор осложняют успешность дифференциации диагноза. По форме проявления экстрапирамидные расстройства условно можно разделить на гиперкинетические (гиперкинезы) и гипокинетические (гипокинезия). Ниже дан перечень экстрапирамидных расстройств в случае с гиперкинезом и гипокинезией.

Гиперкинезы в зависимости от характера возникновения

В свою очередь гиперкинезы также подразделяются на различные виды, в зависимости от характера возникновения:

• Спонтанные.
• Акционные (возникают при произвольных двигательных актах и позах).
• Кинезиоспецифические. Характеризуются возникновением только при определенных движениях, например, при письме, игре на музыкальных инструментах.
• Рефлекторные. Их можно наблюдать у больных при воздействии внешних раздражителей.

В отдельную группу относят особый вид гиперкинезов – полупроизвольные. Когда больной совершает произвольные движения в силу внутренней плохо осознаваемой потребности. Внешне кажется, что движения возникают по воле больного. При этом человек огромным усилием воли может препятствовать этим гиперкинезам, но только очень сильно напрягаясь.

Основной характеристикой гиперкинеза является непроизвольность движений. Только эта непроизвольность возникает не на уровне самого процесса движения, а на уровне побуждения к движению. Пораженным оказывается нервный центр, отвечающий за побуждение к движению.

В зависимости от разности двигательного рисунка

В зависимости от разности двигательного рисунка гиперкинезы подразделяются на следующие формы:

• Ритмические (дрожание или тремор).
• Тонические (характеризуются медленным выполнением).
• Клонические (реализуются быстро, могут быть различной сложности, от самых простых движений, до сложно организованных, по структуре становятся от этого похожими на нормальные двигательные акты).

Исходя из временных характеристик гиперкинезы делятся на постоянные и параксизмальные. По степени охвата или распространенности они бывают генерализованные, сегментарные, фокальные и мультифокальные. Гипокинезии характеризуются увеличением тонуса мышц — ригидностью.

В зависимости от этиологии нарушений

В зависимости от этиологии нарушений экстрапирамидные расстройства подразделяются на три формы:

1. Первичные моносиндромные моносистемные формы. В клинике нарушений экстрамирамидное нарушение выступает первичным синдромом.
2. Вторичные (симптоматические) формы. В данном случае являются вторичным проявлением при наличии заболеваний иной этиологии. Здесь редко наблюдается какой-то один нейролептический синдром в «чистом» виде, преобладает полисиндромные формы нарушений.
3. Первичные полисиндромные мультисистемные дегенеративные спорадические и наследственные) заболевания ЦНС. Помимо поражения отделов ЦНС экстрапирамидной системы происходит нарушение работы и иных отделов головного мозга. Сюда включаются и наследственные экстрапирамидные расстройства.

Американская классификация DSM-IV включает в себя 4 формы экстрапирамидных расстройств:

Паркинсонизм от приема нейролептиков возможен с вероятностью в 50 % случаев. Возникает в течение первых недель медикаментозной терапии. Либо возникает при повышении дозы ранее принимаемых препаратов. Данные нарушения сопровождаются тремором конечностей, руки, согнутые в локтях прижимаются к туловищу. Сопровождаются нарушениями вегетативными нарушениями – повышается потливость, работа сальных желез лица и тела становится избыточной. Возможны нестойкие гиперкинезы.

Лечение

Используются антипаркинсонические корректоры в увеличенных дозах. Подбираются медикаменты с меньшей экстрапирамидной активностью. Прием корректоров сочетают с дозами ноотропов при затяжном течении и наличии у пациентов резидуальной органической недостаточности (патология ЦНС, возникающая в раннем детстве или во время внутриутробного развития, по симптоматике схожа с неврозами).

Острая дистония или ранняя дискенизия развивается после 7-10 дней приема нейролептиков. Наблюдаются двигательные нарушения спастического характера. Нарушения моторики могут быть локальными, возникающими в определенной группе мышц либо генерализованными при общем двигательном возбуждении. При этом нередки эмоциональные проявления – страха, тревоги. Могут быть вегетативные нарушения – пот, слезотечение, вазомоторные реакции (нарушения регуляции давления). Также среди клинических проявлений выделяют оральный синдром – больной высовывает язык, мышцы шеи сокращаются, возможна рвота, нарушается ритм дыхания. Иногда такие проявления расцениваются как эпилептические припадки. При локальной дистонии можно наблюдать гиперкинезы мимических мышц, кривошея (наклонное положение головы с ее поворотом в противоположную сторону), судорожные сокращения языка.

Лечение

Среди лекарственных препаратов, купирующих нарушения этого типа можно сказать об аминазине, кофеине, акинетоне, тизерцине, диазепаме. Их вводят внутримышечно, подкожно или делают внутривенные вливания. Для предотвращения повтороного появления приступов принимают также антипаркинсонические корректоры.

Острая акатизия

Наблюдается в течение первых 4 недель приема нейролептиков либо при увеличении их дозировки. Больные становятся двигательно беспокойными, неусидчивыми. Для снятия напряжения предпочитают ходить из угла в угол, не могут усидеть на одном месте. Постоянно находятся в движении. Нередки случаи сочетания с нейролептическим паркинсонизмом.

Лечение

Как и в предыдущих случаях назначаются корректоры (акинетон, циклодол и др.). Признается также эффективность транквилизаторов в данном случае.

Это самые тяжелые нарушения, вызванные нейролептиками из перечисленных. Вероятность развития составляет примерно 20-30 %. Причем у молодых пациентов, проходящих терапию около года вероятность возникновения нарушений составляет примерно 5 %, а у пожилых эта цифра вырастает до 30. Поздняя дискенезия возникает либо после длительного приема нейролептиков, либо после 4 недель по окончанию терапии, либо после 8 недель прекращения терапии нейролептиками пролонгированного действия. Гиперкинезы при данном нарушении характеризуются в основном генерализованностью. И что важно, они усиливаются при перерывах в терапии. У больных наблюдаются также сильные изменения в психике. Они становятся пассивными, их внимание быстро истощается, эмоциональный фон неустойчивый, процессы мышления существенно замедляются.

Лечение

Обычно терапию нейролептиков в данном случае отменяют. Если отмена невозможна, тогда предпочитают использовать атипичные нейролептики. Улучшения после отмены препаратов сразу не наступает, ощутимые результаты видны только по истечению нескольких месяцев. Хорошее действие оказывает прием витамина Е для уменьшения интенсивности дискенезий. Факторами риска для дискенезий признаны пожилой возраст, наличие церебральная органическая недостаточность, продолжительный по времени прием нейролептиков в больших дозах.

Злокачественный нейролептический синдром

Некоторым особняком среди экстрапирамидных нарушений стоит злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Это относительно редкое, но очень опасное нарушение работы ЦНС, вызванное длительным приемом нейролептиков. Он потенциально опасен для жизни. Основной «удар» приходится на сердце пациента. Ситуация усугубляется, если у больного и до возникновения нарушения были патологии сердечно-сосудистой системы и болезни сердца. Кардиальная (сердечная) патология существенно увеличивает риск смертельного исхода.

Впервые это нарушение было описано J.Delay и соавт. в 1960 году. У больных, проходивших терапию галоперидолом. ЗНС развивается у разных пациентов, как у психических больных, так и у здоровых. Но чаще всего наблюдается у больных шизофренией и аффективными расстройствами. Частота встречаемости не зависит от пола и возраста. ЗНС может развиться после резкого увеличения дозы нейролептиков, иногда возникает после отмены психотропных медикаментозных средств.

В клинике нарушения наблюдаются такие симптомы как мышечная ригидность, центральная гипертермия (серьезное нарушение терморегуляции, температура тела зависит от окружающей среды), тремор, дискенезия. Нередки тахикардия, кожные покровы бледные, давление неравномерное. Среди тяжелых нарушений после ЗНС можно отметить инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен голени, почечная недостаточность, нарушения работы сердца, сепсис и многие другие. Часто невозможно отграничить ЗНС от фебрильной шизофрении.

Лечение

В первую очередь злокачественный нейролептический синдром лечат отменой нейролептиков, назначаются препараты, приводящие показатели гомеостаза организма в норму. Для предотвращения острых рецидивов полезными будут физические упражнения, полноценное сбалансированное питание. В терапии делают обязательный перерыв от 1 до 6 недель.
При экстрапирамидных нарушениях страдает не только организация движений, но также возникают и когнитивные нарушения. В зависимости от тяжести нарушения у человека наблюдаются также симптомы в виде сбоев работы высших психических функций (внимания, памяти, мышления, речи и др.) как небольшие по степени выраженности и нарушения общего функционирования психической деятельности, так и прогрессирующие деменции.

Злокачественный нейролептический синдром был впервые описан еще в 60-х годах прошлого века, на сегодняшний момент его признают одним из наиболее опасных осложнений нейролептической терапии. Смертность при данном заболевании, по данным различных авторов, в зависимости от применения тех или иных методов лечения составляет от 2,94% до 38% случаев. Вплоть до 80-х годов прошлого века такую летальность в среднем оценивали как 28-30%, к настоящему времени летальность удалось понизить в среднем до 10-12%.

Частота развития ЗНС, по данным зарубежных публикаций, составляет от 0,02% до 3,23% от общего количества больных, госпитализируемых в стационар, которым назначалась нейролептическая терапия. тем не менее в последнее время некоторые исследователи отмечают уменьшение частоты развития злокачественного нейролептического синдрома.

Какие бывают факторы риска злокачественного нейролептического синдрома?

К сожалению, такие факторы риска до настоящего времени так и остаются малоизученными. Известно, что заболевание может развиваться при лечении нейролептиками больных различных возрастных групп и обоих полов. При этом чаще всего синдром развивается у лиц среднего возраста. Наиболее часто заболевание развивается при назначении нейролептиков с выраженным общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью: галоперидол, трифтазин, тиопроперазин. Вместе с тем отмечена возможность развития ЗНС и при лечении нейролептиками, не вызывающими выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, такими как тиоридазин, клозапин, а также при лечении атипичным нейролептиком рисперидоном. При применении депо-нейролептиков злокачественный нейролептический синдром протекает значительно тяжелее и длится дольше.

Как утверждают некоторые исследователи, быстрое наращивание дозы нейролептиков и парентеральный способ их введения повышает риск развития заболевания, хотя другие не отмечают зависимости между частотой развития злокачественого нейролептического синдрома и способом введения препаратов. Предполагает, однако, что риск развития заболевания повышается при назначении нейролептиков пролонгированного действия, например, флуфеназина-деканоата.

Известно о многочисленных случаях развития злокачественного нейролептического синдрома при одновременном приеменейролептиков и препаратов для лечения болезни Паркинсона, а также без назначения корректоров.

Также не существует определенной закономерности в сроках развития заболевания от момента начала нейролептической терапии. Как правило, залокачественный нейролептический синдром развивается в течение первых трех-четырех недель с момента начала лечения нейролептиками. Более чем в одной трети случаев развитие заболевания можно связать с быстрым наращиванием дозы нейролептиков или добавлением новых препаратов с более мощным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью, например, при добавлении к аминазину галоперидола. Также отмечена возможность развития заболевания после внезапного прекращения приема психотропных препаратов.

Согласно мнению большинства исследователей, залокачественный нейролептический синдром может развиваться у больных с различной формой психической патологии, при неврологических заболеваниях и у психически здоровых лиц при назначении нейролептиков и препаратов, избирательно блокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Однако наиболее часто синдром развивается в процессе нейролептической терапии больных шизофренией, аффективными расстройствами и при шизоаффективном психозе. Некоторые ученые отметили у многих больных со злокачественным нейролептическим синдромом приступообразнотекущие формы : рекуррентная и приступообразно-прогредиентная. Более того, у многих пациентов также была диагностирована или шизоаффективное расстройство.

Также известно, что развитие осложнений чаще наблюдалось у лиц, в анамнезе которых имели место церебрально органические проблемы (черепно-мозговая травма, психическое недоразвитие, обусловленное перинатальной патологией). Согласно одному из проведенных исследований по изучению факторов риска развития злокачественного нейролептического синдрома, к таким факторам можно отнести родовую травму, асфиксию, черепно-мозговую травму, инфекционные заболевания центральной нервной системы, токсикозы беременности у матери, недоношенность, пороки сердца, гипертоническая болезнь, ревматизм.. У больных также преобладали антенатальные и перинатальные проблемы, что указывало на наличие раннего органического поражения центральной нервной системы. Кроме того, у них также часто были обнаружены признаки нейроциркуляторной дистонии и аллергические реакции, что, по мнению авторов исследований, указывает на слабость диэнцефальных структур головного мозга и особый гиперергический фон.

По мнениию некоторых исследователей, физическое истощение и дегидратация также могут вызывать непереносимость нейролептиков и способствовать развитию ЗНС. Предполагается также, что высокая температура окружающей среды и влажный климат увеличивают риск развития осложнения.

Основы клинической диагностики злокачественного нейролептического синдрома

Клиническая картина заволевания характеризуется развитием генерализованной мышечной ригидности с центральной гипертермией, помрачнением сознания с развитием ступора и нарушением гомеостаза с выраженной дегидратацией. также можно обнаружить характерные изменения формулы крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига), а также повышение в плазме крови активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.

Отмечают и тремор, экстрапирамидую симптоматику, дискинезии, дисфагию, слюнотечение, гипергидроз, тахикардию, повышение и неустойчивость артериального давления, бледность кожных покровов. Наиболее ранним признаком развития синдрома принято считать появление экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза по экстрапирамидно-кататоническому типу с преобладанием в клинической картине выраженных кататонических расстройств, или ступора с явлениями каталепсии и негативизм.

Течение и исход злокачественного нейролептического синдрома в значительной степени зависят от быстроты и точности диагностики осложнений, отмены нейролептиков, назначения поддерживающей терапии, а также от сопутствующих соматических осложнений инфекционно-воспалительного генеза (пневмонии, цистита, пиелонефрита). Прогностически неблагоприятным фактором является присоединение буллезного дерматита, характеризующегося появлением пузырей различной величины в местах, подвергающихся сдавлению: пояснично-крестцовая область, пятки, локти. Пузыри, наполненные серозно-геморрагическим содержимым, быстро лопаются, и на их месте образуются пролежни с участками некроза, которые быстро нагнаиваются и могут приводить к развитию сепсиса. Возможность появления такого осложнения составляет 10-15%. Появление буллезного дерматита сопровождается резким ухудшением состояния больных с нарастанием гипертермии и расстройством гомеостаза.

Было обнаружено, что в зависимости от тяжести клинических проявлений и выраженности лабораторных сдвигов можно выделить различные варианты течения заболевания. Для легкого варианта течения характерны следующие признаки: подъем температуры до субфебрильных цифр, умеренные соматовегетативные нарушения (тахикардия до 100 ударов в 1 мин, колебание АД в пределах 150/90-110/70 мм рт.ст.) и сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 18-30 мм/ч, нормальное или несколько пониженное количество лимфоцитов от 15 до 19%). Отсутствуют нарушения гомеостаза и гемодинамические сдвиги. Психопатологическая картина определяется аффективно-бредовым или -кататоническими расстройствами.

Для течения средней тяжести характерны повышение температуры тела до фебрильных цифр (38-39?С), выраженные соматовегетативные нарушения (одышка с тахикардией до 120 ударов в 1 мин), существенные сдвиги в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 35-50 мм/ч, лейкоцитоз до 10Ј109/л, снижение количества лимфоцитов до 10-15%). Отмечаются умеренно выраженная гиповолемия и гипокалиемия, повышение уровня трансаминаз и креатинфосфокиназы в плазме крови. Психопатологическая картина определяется расстройствами сознания ного и аментивноподобного уровня. Кататоническая симптоматика представлена ступором с негативизмом или оцепенением, с появлением в вечернее время эпизодов возбуждения с импульсивностью, речевыми и двигательными стереотипиями.

При тяжелом течении на фоне гипертермии, которая может достигать гиперпиректических цифр, происходит усиление соматовегетативных нарушений (тахикардия достигает 120-140 ударов в 1 мин, одышка до 30 дыханий в 1 мин), нарастают водно-электролитные нарушения, усиливаются гемодинамические расстройства, максимальные сдвиги обнаруживаются в лабораторных показателях (повышение СОЭ до 40-70 мм/ч, лейкоцитоз до 12Ј109/л, понижение количества лимфоцитов до 3-10%, значительное повышение уровня аланиновой и аспарагиновой тренсаминаз, креатинфосфокиназы в плазме крови). Помрачение сознания может достигать аментивного, сопорозного и коматозного уровней. Ступор с оцепенением и негативизмом сменяется нецеленаправленным, ограниченным пределами постели, хаотическим возбуждением или вялым ступором с понижением мышечного тонуса, а в крайне тяжелых случаях — полной обездвиженностью с арефлексией.

Стоит отметить, что выделение вариантов течения заболевания по степени тяжести было условным, поскольку тяжесть течения заболевания является динамическим понятием. По сути, выделенные варианты течения являются этапами развития осложнения. В зависимости от прогностически неблагоприятных факторов, адекватности проводимой терапии, присоединения соматических заболеваний течение злокачественного нейролептического синдрома может остановиться на любом из выделенных этапов.

Диагностика синфрома основана на появлении связанных с приемом нейролептиков основных симптомов осложнения, описанных выше, а также характерных изменений в крови (ускорение СОЭ, лимфопения, умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига). Согласно справочному руководству DSM-IV, выделяют следующие критерии для диагностики злокачественного нейрилептического синдрома.

• Развитие выраженной мышечной ригидности, в том числе и кататонической с одновременным повышением температуры тела на фоне нейролептической терапии;
• Наличие двух или более следующих сопутствующих симптомов: потливость, нарушение глотания, тремор, нарушение мочеиспускания, изменение сознания от бредового до коматозного, тахикардия, повышение или нестабильность артериального давления, лейкоцитоз, повышение активности креатинфосфокиназы;
• Симптомы группы А и В не должны быть обусловлены развитием какого-либо неврологического заболевания (вирусный энцефалит, сосудистое или объемное поражение ЦНС), а также приемом других препаратов, которые могут давать сходную с заболеванием симптоматику (фенциклидин, амфетамины, ингибиторы моноаминоксидазы, блокаторы дофаминергических структур);
• Симптомы группы А и В не должны быть следствием психопатологических состояний, протекающих с кататонической симптоматикой (кататоническая форма шизофрении, аффективные расстройства с кататонической симптоматикой).

Для исключения инфекционно-воспалительных и неврологических заболеваний все больные должны подвергаться тщательному динамическому соматическому, неврологическому и лабораторному обследованию. С целью объективизации диагностики помимо общего и биохимического анализа крови, анализа мочи, особенно в спорных случаях, необходимо проводить исследования спинно-мозговой жидкости, осуществлять посев крови на стерильность. Для исключения воспалительных респираторных заболеваний, которые могли бы явиться причиной лихорадки, необходимо проводить рентгеноскопию и рентгенографию грудной клетки. На инфекционно-воспалительный генез лихорадочной реакции могут указывать специфические воспалительные изменения формулы крови: высокий лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, а также быстрая нормализация температуры тела после назначения антибактериальной терапии.

В отличие от злокачественного нейролептического синдрома при неврологических инфекционных заболеваниях (вирусный энцефалит, менингит), сосудистых и объемных поражениях центральной нервной системы характерно выраженное усложнение очаговой неврологической симптоматики, а также преобладание общемозговых симптомов (сомнолентности, оглушения, сопора, комы, делириозных расстройств сознания). Для исключения объемного поражения центральной нервной системы в спорных случаях необходимо проведение электроэнцефалографического и М-ЭХО исследований, а также компьютерной томографии.

Что известно о патогенезе злокачественного нейролептического синдрома?

Патогенез данного заболевания до настоящего времени остается неизученным. Большинство исследователей объясняет развитие осложнения блокадой дофаминергических структур в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков. Ряд исследователей объясняет развитие гипертермии, как основного симптома заболевания, периферическими механизмами, а именно появлением мышечной ригидности и развитием за счет этого гиперметаболического статуса в мышечной ткани, приводящего к повышенной теплопродукции.

На данный момент принято считать, что в патогенезе данного синдрома важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, приводящее к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением центральной нервной системы и висцеральных органов. Возникающие на определенном этапе течения заболевания нарушения гомеостаза, в первую очередь водно-электролитного баланса, являются одной из основных причин развития тяжелых нарушений гемодинамики, глубоких расстройств сознания, приводящих к летальному исходу.

Также было обнаружено, что в патогенезе заболевания важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность с повышением содержания в плазме крови норадреналина, серотонина и снижением концентрации предшественника дофамина -3,4-диоксифенилаланина.

Современные методы лечения злокачественного нейролептического синдрома

Лечение подразумевает немедленную отмену нейролептиков и назначения интенсивной инфузионно-трансфузионной терапии, направленной на коррекцию основных параметров гомеостаза: водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологических свойств крови. Лечение проводят по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Одной из основных задач инфузионной терапии является борьба с дегидратацией и восстановление электролитного баланса. Инфузионную терапию начинают с восполнения объема циркулирующей крови и улучшения ее реологических свойств с помощью белковых и плазмозаменяющих растворов в виде сухой и свежезамороженной плазмы, альбумина, а также растворов полиглюкина и реополиглюкина. Наряду с этими препаратами вводят гемодез, обладающий наиболее сильным детоксикационным действием. Дальнейшую коррекцию водно-электролитного баланса осуществляют вливаниями солевых растворов, 5% раствора глюкозы, хлорида калия. Чаще всего применяют 5% или 10% глюкозо-инсулино-калиевую смесь, обладающую наиболее высокими способностями для утилизации глюкозы и калия. Назначают также ноотропы, витамины группы В и С, для купирования возбуждения используют реланиум, оксибутират натрия, гексенал.

Помимо этого предпринимают попытки оптимизировать лечение синдрома в соответствии с имеющимися гипотезами его патогенеза. Так, прежде всего рекомендуется назначение агониста Д2-дофаминовых рецепторов бромокриптина. Препарат обычно назначают внутрь через назогастральные зонды в дозе от 7,5 до 60 мг в сутки. Еще одним препаратом, рекомендуемым для лечения синдрома, является мышечный релаксант блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечно-полосатой мышечной ткани дантролен. Рекомендуемая доза препарата составляет от 1 до 2 мг на 1 кг массы тела больного. Отмечено, что назначение дантролена в комплексной терапии оказывается эффективным у большинства больных.

Дополнительное применение ЭСТ на фоне интенсивной инфузионной терапии позволяет значительно повысить эффективность лечения ЗНС. Применение ЭСТ в целом приводит к более быстрому купированию осложнения, более чем в два раза сокращает длительность его течения. При этом эффективность терапии в первую очередь зависит от исходной тяжести состояния больных и, главным образом, от глубины измененного сознания. В тех случаях, когда в статусе больных доминируют иллюзорно-фантастические и онейроидно-кататонические расстройства, эффективность ЭСТ бывает достаточно высокой. Если в статусе больных преобладают аментивные расстройства на фоне выраженных изменений в гомеостазе, ЭСТ оказывается малоэффективной и может приводить к ухудшению состояния больных.

Эффективным является и применение плазмафереза в комплексной терапии. Его эффективность связана со способностью этого метода лечения в короткие сроки купировать проявления эндотоксикоза с восстановлением гомеостаза общей и иммунобиологической реактивности и выведением из организма больных токсически активных метаболитов биохимической и иммунной природы (продуктов перекисного окисления липидов, средних молекул, ауто-и антилекарственных антител, циркулирующих иммунных комплексов). Летальность у больных ЗНС, которым помимо интенсивной инфузионной терапии назначали плазмаферез, составила, по данным автора, 2,4% (1 из 24 больных) по сравнению с летальностью в 10,7% в группе больных ЗНС, которым назначали только интенсивную инфузионную терапию.

МАТЕРИАЛ ИЗ АРХИВА

Экстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что одну треть всех случаев паркинсонизма можно объяснить использованием лекарственных препаратов. Дискинезии часто вызываются лекарственными веществами, изменяющими активность дофаминергических систем: дофаминомиметическими средствами (прежде всего препаратами леводопы) или блокаторами дофаминовых рецепторов, в первую очередь нейролептиками. Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют. Но некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата. Вероятность развития ятрогенных экстрапирамидных симптомов зависит от фармакологических свойств нейролептика, его дозы и схемы приема, а также индивидуальной чувствительности больного.

Патогенез нейролептических экстрапирамидных расстройств . Патогенез экстрапирамидных нейролептических осложнений до настоящего времени не ясен как в отношении ранних, так и поздних синдромов. Появление гиперкинеза при применении нейролептиков, блокирующих D2-рецепторы, позволяет говорить об угнетении дофаминергической передачи. Помимо того, в ответ на блокаду рецепторов компенсаторно усиливается синтез и высвобождение дофамина, который активирует незаблокированные D1- или гиперчувствительные D2-рецепторы. Усиление высвобождения дофамина может быть связано и с блокадой пресинаптических D2-рецепторов. Одна из важнейших ролей в патогенезе экстрапирамидных синдромов принадлежит глутаматергической системе. Блокада дофаминовых рецепторов, регулирующих активность глутаматергических кортикостриарных терминалей, усиливает высвобождение глутамата, который оказывает эксайтотоксическое действие на ГАМК-ергические нейроны. Повреждающее действие оказывает и избыточная активность глутаматергических субталамических нейронов. Развивается дисбаланс в нейротрансмиттерной системе и активируются процессы окислительного стресса. Нейролептики, благодаря своей липофильности, способны встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм нейронов.

Классификация . Экстрапирамидные синдромы, вызываемые нейролептиками, блокаторами D2- рецепторов, принято делить на две большие группы: ранние и поздние. Ранние возникают в течение первых дней или недель после начала приема нейролептика или на фоне увеличения его дозы, они обычно регрессируют вскоре после отмены препарата или при переводе больного на атипичный нейролептик. Поздние возникают вследствие длительного (в течение нескольких месяцев или лет) приема нейролептика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или даже необратимый характер.Ранние экстрапирамидные синдромы могут проявляться острой дистонией, острой акатизией, паркинсонизмом, ранним тремором, злокачественным нейролептическим синдромом. Клиническими проявлениями поздних экстрапирамидных синдромов могут быть поздняя дискинезия (букко-лингво-мастикаторный синдром), дистония, акатизия, тремор, миоклония, тики, паркинсонизм. Разнообразие клинических проявлений и течения экстрапирамидных нейролептических синдромов вызывает трудности их диагностики и терапии, особенно у больных психиатрических клиник, когда в силу остроты протекающего эндогенного заболевания нет возможности отменить типичный нейролептик или снизить его дозу, а также назначить атипичный нейролептик, обладающий меньшей антипсихотической активностью. В этой ситуации обычно применяемые в качестве корректоров холинолитики порой неэффективны, а в ряде случаев они даже усиливают проявления нейролептических синдромов, вызывают побочные эффекты и приводят к нарастанию когнитивных нарушений. Кроме того, холинолитики уменьшают антипсихотический эффект нейролептиков, что требует назначения более высоких доз последних. Таким образом, замыкается порочный круг.

Нейролептический паркинсонизм . Нейролептический паркинсонизм является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник. Это наиболее частое осложнение, встречающееся у 15 – 60% пациентов, принимающих нейролептики. Нейролептический паркинсонизм – синдром, обусловленный блокадой постсинаптичеких дофаминовых рецепторов и возникающим нейрохимическим дисбалансом в виде увеличения глутамата, ацетилхолина и снижения дофамина; он проявляется гипокинезией и ригидностью, которые часто сопровождаются тремором покоя и постуральными расстройствами. Клиническая картина нейролептического паркинсонизма в данном исследовании характеризовалась подострым или острым развитием с появлением симптомов через несколько дней, недель, реже – месяцев после начала терапии; а также симметричностью акинетико-ригидного синдрома. Классический тремор покоя (по типу "скатывания пилюль") встречался сравнительно редко. Более характерным был грубый постурально-кинетический тремор с частотой 5–8 Гц, который вовлекал конечности, нижнюю челюсть, губы, язык. Встречался тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения у кролика ("синдром кролика"). Постуральная неустойчивость встречалась редко, однако у 2/3 пациентов выявлялись те или иные нарушения походки. В то же время, типичные для идиопатического паркинсонизма застывания, шаркающая, семенящая походка, затруднения инициации ходьбы для пациентов с нейролептическим паркинсонизмом были нехарактерны. Как правило, паркинсонизм сочетался с другими нейролептическими дискинезиями, с вегетативными, сердечно¬сосудистыми расстройствами. Степень выраженности паркинсонизма зависела от дозы нейролептика и продолжительности нейролептической терапии. После отмены нейролептика или снижении его дозы симптомы паркинсонизма, как правило, регрессировали. К факторам риска развития нейролептического паркинсонизма относились пожилой возраст, женский пол, семейный анамнез болезни Паркинсона, предшествующие моторные нарушения (дистонии, дискинезии); а также ранний возраст начала шизофрении, когнитивные нарушения, тяжелая деменция.

Подходы к коррекции нейролептического паркинсонизма. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут в табл. или 5 мл в/м. 5. Назначение витамина В6. Как правило, препараты леводопы неэффективны при лечении нейролептического паркинсонизма.

Острая дистония . Дистония – синдром, характеризующийся непроизвольными медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз. По распространенности гиперкинеза выделяют фокальные, сегментарные, мультифокальные, генерализованные дистонии. Острая дистония – наиболее раннее экстрапирамидное осложнение нейролептической терапии, возникающее у 2 – 5% больных. В данном исследовании она, как правило, развивалась в течение первых 5 дней после начала приема нейролептика или увеличения его дозы, причем, гиперкинез возникал в первые 2 дня ("синдром 48 часов"). Иногда острая дистония развивалась в связи с отменой холинолитического корректора или переключением с перорального введения нейролептика на парентеральное. Острая дистония возникала при приеме препарата в средней суточной терапевтической дозе. Препараты-депо, вводимые внутримышечно, значительно чаще вызывали данное осложнение, чем пероральные средства. К факторам риска развития острой дистонии относились молодой возраст (в возрасте до 30 лет), мужской пол, наличие острых дистонии в анамнезе, алкоголизм, органическое поражении головного мозга, гипокальциемия.

Клиническая картина острой дистонии характеризовалась внезапным началом с развитием дистонических спазмов мышц головы и шеи. Неожиданно возникали тризм или форсированное открывание рта, высовывание языка, насильственные гримасы, кривошея с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор. У ряда больных отмечались окулогирные кризы, проявляющиеся насильственным содружественным отведением глазных яблок, которое продолжается от нескольких минут до нескольких часов. У некоторых пациентов отмечались блефароспазм или расширение глазных щелей (феномен "вытаращенных глаз"). При вовлечении туловищной мускулатуры развивались опистотонус, поясничный гиперлордоз, сколиоз. В некоторых случаях наблюдался синдром "Пизанской башни", характеризующийся тонической латерофлексией туловища.

Подходы к коррекции нейролептической острой дистонии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин 1 раз в сутки в течение 5 дней, с последующим переходом на прием таблеток 3 раза в сутки (300 мг) в течение 1 месяца. При возврате ранних осложнений нейролептической терапии – длительный прием 3 таб. в сутки (300 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут в табл. или 5 мл в/м. 5. Назначение витамина В6. 6. Назначение бензодиазепинов. Диазепам 15-30 мг/сут в табл. или 5-10 мг в/м, в/в.

Нейролептическая акатизия . Акатизия – состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью двигаться для уменьшения невыносимого чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта. Острая акатизия возникает у 10–75% (со средней частотой около 20%) больных, принимающих нейролептики, как правило, в течение первой недели после начала приема препарата или увеличения его дозы. Выделяют острую и позднюю акатизию. Острая акатизия возникает у 3–50% больных в течение первой недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Острая акатизия зависит от дозы препарата и постепенно регрессирует при отмене или снижении дозы нейролептика. Поздняя акатизия развивается у 25–30% больных, принимающих нейролептики, после 3 месяцев лечения препаратом в стабильной дозе (в среднем через год после начала лечения); иногда проявляется на фоне снижения дозы нейролептика или даже его отмены; уменьшается сразу после возобновления нейролептической терапии или увеличения дозы препарата. Поздняя акатизия длительно персистирует после отмены нейролептика.

Клиническая картина акатизии у больных, вошедших в исследование, включала сенсорный и моторный компоненты. Сенсорный компонент акатизии представлял собой неприятные внутренние ощущения, которые императивно побуждали больного совершать движения. Эти ощущения носили общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или дизестезии в ногах). Больные осознавали, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затруднялись определить их характер. Двигательный компонент акатизии был представлен движениями стереотипного характера. В положении сидя больные ерзали на стуле, постоянно меняли позу, раскачивали туловище, закидывали ногу на ногу, покачивали и постукивали ногой, стучали пальцами рук, перебирали их, почесывали голову, поглаживали лицо, расстегивали и застегивали пуговицы. В положении стоя они часто переминались с ноги на ногу или маршировали на месте.

Подходы к коррекции нейролептической акатизии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6мг/сут в табл. или 5мл в/м. 5. Назначение бензодиазепинов (диазепам 5–15 мг/сут, клоназепам 0,5–4 мг/сут). 6. Назначение бета-адреноблокаторов (пропранолол / анаприлин 20–60 мг/сут).

Поздняя нейролептическая дистония . Поздняя (тардивная) дистония возникает у 2–20% больных через несколько лет после начала лечения нейролептиком, она длительно персистирует после его отмены. В отличие от других форм поздней дискинезии, поздняя дистония, в данном исследовании, чаще встречалась у молодых людей (в возрасте от 30 до 40 лет). Оба пола страдали примерно в одинаковой степени, но у мужчин она развивалась в более молодом возрасте. К факторам риска относились органическое поражение мозга, наличие умственной отсталости, проведенная ранее электросудорожная терапия. Клиническая картина поздней дистонии характеризовалась оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей (ретроколлис), торсионной дистонией. У 2 пациентов возникал боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и отклонением туловища кзади (синдром "Пизанской башни"). Типичная дистоническая поза рук характеризовалась ротацией внутрь, разгибанием предплечья и сгибанием кисти. Нижние конечности вовлекались в процесс редко. При поздней дистонии встречались окулогирные кризы, иногда сопровождаемые наплывом навязчивых мыслей, галлюцинаций или усилением тревожного аффекта.

Подходы к коррекции поздней нейролептической дистонии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут. 5. Назначение антиконвульсантов. Клоназепам 1–10 мг/сут в 2-4 приема. 6. Введение ботулотоксина.

Поздняя дискинезия . Под поздней нейролептической дискинезией (ПД) понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: 1) возникает вследствие длительного (более 3 месяцев) приема нейролептика; 2) стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет). Для ПД характерны следующие особенности: 1) симптомы становятся заметными после снижения дозы нейролептиков или их отмены; 2) симптомы уменьшаются или исчезают при возобновлении лечения нейролептиками или повышения их дозы; 3) холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления ПД. В среднем ПД возникает у 20–25% больных, длительное время принимающих нейролептики. Отмена нейролептика может приводить к увеличению тяжести проявлений ПД или появлению новых дискинетических симптомов. В редких случаях наблюдается спонтанное выздоровление (исчезновение дискинезии), хотя у большей части больных ПД становится необратимой. В связи с этим ПД подразделяют на обратимую и необратимую, или персистирующую. По данным D. Jeste и R. Wyatt (1982), через 3 мес после отмены препарата у 36,5% больных с дискинезией отмечатся ремиссия гиперкинеза. При этом отмена нейролептика сначала может приводить к усилению дискинезии, которая, достигнув пика интенсивности в течение 1–2 недель, затем может постепенно уменьшаться вплоть до полного исчезновения. Авторы полагают, что наличие гиперкинеза через 3 месяца после отмены нейролептика можно рассматривать как критерий персистирующей ПД.

Факторы риска развития поздней дискинезии. Пациенты в возрасте старше 40 лет имеют в 3 раза больший риск приобрести ПД, чем более молодые больные. По данным G. Muscettola и соавт. (1993) ПД преобладает среди женщин. ПД чаще развивается при приеме сильнодействующих нейролептиков, обладающих высоким аффинитетом к D2-рецепторам в стриатуме. Поздняя дискинзия чаще возникает при более высокой суммарной дозе нейролептика. В ряде исследований показано, что с увеличением длительности нейролептической терапии риск ПД возрастает. D. Jeste и R. Wyatt (1982) указывали на то, что "лекарственные каникулы" (прерывистая терапия нейролептиком) приводила к большему риску появления ПД. Согласно многочисленным наблюдениям, длительное применение холинолитиков увеличивало риск появления ПД. Особая роль принадлежит генетическим факторам. Они могут быть основой чувствительности к развитию ПД у некоторых пациентов. В ряде исследований установлено, что поздняя дискинезия чаще развивалась на фоне органического поражения головного мозга, при наличии выраженных когнитивных нарушений и злоупотреблении алкоголем. Кроме того, к развитию поздних дискинезии предрасположены лица, имевшие ранние экстрапирамидные осложнения.

Клиническая картина поздней дискинезии. Под термином "поздняя дискинезия" понимают своеобразный гиперкинез хореиформного характера, вовлекающий орофациальную область и язык (букко-лингво-мастикаторный синдром), иногда распространяющийся на туловище и конечности. ПД проявляется разнообразными гиперкинезами: хореей, хореоатетозом, стереотипиями, дистонией, акатизией, тремором, миоклонией, тиками или их сочетанием. Букко-лингво-мастикаторный гиперкинез сопровождался морганием, блефароспазмом, подниманием или нахмуриванием бровей. При вовлечении диафрагмы и дыхательных мышц возникали эпизоды тахипноэ, одышка, неритмичное прерывистое дыхание с периодическими форсированными вдохами (респираторная дискинезия). При вовлечении в гиперкинез мышц гортани и глотки развивались дизартрия, аэрофагия, дисфагия. Движения в конечностях были как двусторонними, так и односторонними. Иногда движения в конечностях имели хореоатетоидный или дистонический характер, реже напоминали тики или баллизм.

Подходы к терапии нейролептической поздней дискинезии. 1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы. 2. Перевод больного на атипичный нейролептик. 3. Отмена холинолитика. 4. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг). 5. Назначение центральных симпатолитиков. Резерпин от 0,25 мг на ночь до 6 мг/сут), антиконвульсантов (клоназепам 0,5–8 мг/сут, вальпроат натрия 600–1200 мг/сут). 6. Назначение витамина Е (400–1000 ЕД 2 раза в сутки в течение 3 месяцев).

Злокачественный нейролептический синдром . Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – наиболее редкое и опасное из экстрапирамидных осложнений нейролептической терапии. Он возникает в среднем у 0,5-1% больных, принимающих нейролептики, обычно развивается в первые 2 недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Чаще всего ЗНС развивается при применении высоких доз сильнодействующих нейролептиков, особенно препаратов пролонгированного действия.

Факторы риска. Злокачественный нейролептический синдром чаще наблюдался у молодых мужчин (от 20 до 40 лет). Кроме того, факторами риска являлись интеркуррентная инфекция, физическое истощение, нарушения водно-электролитного баланса, дисфункция щитовидной железы, органическое заболевание ЦНС. Риск ЗНС был выше у больных, уже имевших ранее экстрапирамидные осложнения при применении нейролептиков, а также у больных, страдающих алкоголизмом и дефицитом железа.

Патогенез ЗНС остается неясным, но предполагают, что в его развитии играет роль снижение активности дофаминергических систем не только в стриатуме, но и гипоталамусе. Дисфункция гипоталамуса может быть причиной гипертермии и вегетативных нарушений. Предполагают, что нейролептики вызывают блокаду диэнцефальноспинальной системы, что ведет к растормаживанию сегментарных нейронов симпатической нервной системы и развитию тахикардии, тахипноэ, артериальной гипертензии. Выброс катехоламинов может индуцировать высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, что приводит к повышению мышечного тонуса, гиперметаболизму в мышцах, разобщению процессов окислительного фосфорилирования и усилению термопродукции в мышцах и жировой ткани. При этом нарушается также теплоотдача (за счет вазоконстрикции). Усиленное потоотделение не обеспечивает достаточной теплоотдачи и приводит к дегидратации. Нейролептики могут оказывать прямое влияние на мышцы, нарушая функционирование кальциевых каналов, функции митохондрий, изменяя метаболизм глюкозы. Усиленное высвобождение норадреналина может быть причиной лейкоцитоза. Блокада дофаминовых рецепторов в стриатуме, помимо ригидности, способна вызывать дистонию, хорею и другие двигательные нарушения.

Клиническая картина. ЗНС проявлялась тетрадой симптомов: гипертермией (обычно свыше 38 С), генерализованной мышечной ригидностью, спутанностью или угнетением сознания (вплоть до комы), вегетативными расстройствами (профузное потоотделение, тахикардия, тахипноэ, колебания АД, нарушения ритма сердца, одышка, бледность кожи, нарушение мочеиспускания, олигурия). Дополнительно выявлялись следующие синдромы: дистония, тремор, дыхательная недостаточность, рабдомиолиз, увеличение КФК, миоглобинурия, лейкоцитоз. Осложнениями ЗНС могут быть аспирационная пневмония, инфаркт миокарда, сепсис, тромбоз глубоких вен голени, отек легких, некротизирующий колит, почечная и сердечная недостаточность. ЗНС заканчивается летальным исходом в 10 – 20% случаев. В данном исследовании осложнений ЗНС и летальных исходов не отмечалось. Регресс симптомов происходил в течение 1 – 2 недель, но некоторые симптомы (паркинсонизм, дискинезия, атаксия, когнитивные нарушения) сохранялись в течение 3–8 недель и более.

Лечение злокачественного нейролептического синдрома. 1. Прекращение приема нейролептика. 2. Назначение антипиретиков. 3. Коррекция водно-электролитных расстройств. 4. Назначение амантадинов: ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин, 2 раза в сутки на протяжении 10 дней, с последующим переходом на табл. 300-600 мг/сутки. 5. Назначение бензодиазепинов. Диазепам 10 мг в/в, затем 5 - 10 мг внутрь 3 раза. 6. Коррекция гемодинамических нарушений. 7. ИВЛ при нарушениях дыхания. 8. Введение назогастрального зонда для обеспечения питания и введения жидкости. 9. Введение гепарина. 10. Профилактика вторичных инфекций. 11. Электросудорожная терапия.